导读 - 快速版：谁是糖尿病与脂肪肝的真正幕后黑手？最新研究揭示，肝脏中的RNA去甲基化酶ALKBH5，实际上是调控血糖和血脂的“关键开关”！它通过两条独立的通路，像“双保险”一样维持代谢平衡。这项突破性的研究在《Science》杂志上发表，为代谢疾病的治疗提供了全新的视角！

文章索引

标题：Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling

发表期刊：Science

发表时间：2025年2月

作者团队：哈尔滨工业大学陈政研究员团队

IF：448

DOI：10.1126/science.adp4120

核心发现

研究聚焦于ALKBH5，通过定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，发现ALKBH5是一种代谢相关的RNA结合蛋白。在肥胖状态下，肝脏中ALKBH5的表达上调，并在蛋白激酶A（PKA）的作用下，Ser362位点被磷酸化，从而促使其从细胞核转移到细胞质。

ALKBH5缺失的实验显示，在敲除小鼠的肝脏中，血糖水平飙升、同时出现脂肪肝，成为明显的代谢失调模型。研究发现ALKBH5通过调控RNA上的“化学标签”（m6A修饰），影响代谢基因的表达。

关键通路解析

通路一：抑制“血糖生成加速器”GCGR

GCGR是胰高血糖素受体，激活后会迅速促进糖的产生。在肝细胞特异性敲除Alkbh5（HKO）或者引入S362A突变的小鼠中，发现血糖水平下降，且通过抑制GCGR信号，从而抵抗高脂饮食诱导的高血糖和糖耐量异常。

通路二：关闭“脂肪合成开关”mTORC1

mTORC1是脂质合成的核心信号，一旦亢奋，肝脏立即变成“储油罐”。ALKBH5可以直接结合EGFR基因中的内含子增强子，通过关键结构域增强其转录，激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号，并推动脂质合成。在缺失Alkbh5后，抑制EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号通路，有效减轻高脂饮食诱导的MAFLD和高脂血症。

双管齐下，互不干扰的通路独立性：在Alkbh5-HKO的肝脏中，恢复GCGR表达可以改善血糖，但不会影响脂质代谢表型；而恢复EGFR表达则会逆转EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号的抑制，导致肝脏甘油三酯（TAG）、血清TAG、总胆固醇（TC）及ALT活性上升，但也不会影响糖的代谢。

研究意义

理论突破：首次发现RNA表观修饰（m6A）能够通过独立通路调控糖脂代谢，刷新了传统的认知。

临床潜力：ALKBH5可能成为治疗糖尿病及脂肪肝的新靶点，未来或可开发“一箭双雕”的药物！

治疗策略：针对GCGR（降低血糖）或mTORC1（减脂）进行单独用药，从而减少全身副作用。

未来展望

未来人类肝脏中ALKBH5是否同样发挥重要作用？可以开发ALKBH5激活剂，逆转代谢紊乱吗？在肠道和脂肪组织中ALKBH5是否也展现出“隐藏技能”？

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